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张嘉宁团队报道:染色质结合的OGT通过激活ZNF263促进肝细胞癌的恶性进展

日期: 2023年07月17日 13:40     浏览量:

肝细胞癌(HCC)约占原发性肝癌的85%以上,具有高发病率、高死亡率特征,治疗难度极高。由于HCC早诊率低,中晚期患者多存在局部及远端转移灶,导致术后易复发转移,严重影响患者预后【1】。因此,揭示HCC侵袭转移的发生机制不仅能为阐明肿瘤演进机制提供理论基础,而且对肝癌防治和改善预后具有实际意义。

大连理工大学张嘉宁教授团队前期研究证实,O-连接的N-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)转移酶(OGT)在临床高等级HCC肿瘤组织表达显著上调,并与患者预后相关【2,3】。在具有高迁移和侵袭潜能HCC细胞中获得一致的结论,这提示OGT参与调节HCC转移过程,但相关机制不明。2023年6月,张嘉宁教授团队在Oncogene杂志在线发表题为“Chromatin-associated OGT promotes the malignant progression of hepatocellular carcinoma by activating ZNF263”的研究论文,报道了OGT调控基因组中的顺式元件并发挥转录功能,增强HCC转移-侵袭表型的分子机制(文章链接https://rdcu.be/dfeKO)【4】。

1ZNF263OGT协同调控HCC恶性表型

该研究中,作者发现HCC细胞中异常高表达的OGT通过协同调控多种肿瘤恶性表型相关基因的转录活性,从而在体外和体内促进HCC的转移、侵袭潜能。对比低转移HCC细胞,高转移性的HCC细胞中,OGT招募多种转录调控因子,塑造了全基因组范围内OGT与染色质顺式元件的协同关系。此外,作者发现ZNF263与OGT之间存在决定HCC恶性转化的协作关系,对于激活HCC细胞中侵袭、转移相关基因的转录至关重要。该研究进一步揭示了OGT催化的ZNF263Ser662位点O-GlcNAc修饰对ZNF263全基因组范围定位于染色质靶基因启动子区具有关键作用,这是OGT与ZNF263协同调控的HCC恶性表型的重要机制(图1)。


2OGT调控基因组中的顺式元件并发挥转录功能,增强HCC转移-侵袭表型的分子机制


以上结果揭示了OGT酶活性依赖的全基因组转录调控功能(图2)。通过与不同的转录调控因子互作并将其修饰,OGT参与调控ZNF263等转录因子活性,影响染色质活性区域的构成和分布,进而在组学层面调控下游靶基因表达,最终塑造HCC迁移、侵袭等恶性表型。这些结果不仅确认了异常OGT活性和ZNF263O-GlcNAc修饰在HCC的恶性进展中的重要作用,还为将OGT作为治疗HCC的潜在靶点提供了实验证据支持。

论文第一作者为大连理工大学生命科学与药学学院博士生王玲燕,大连理工大学张嘉宁教授、刘宇博副教授和深圳晶泰科技有限公司的吴思晋博士为共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金(32171282)和中央高校基本科研基金(DUT22YG131)的资助。


参考文献

1. Llovet JM, Castet F, Heikenwalder M, Maini MK, Mazzaferro V, Pinato DJ, et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19:151–72.

2. Huang H, Wu Q, Guo X, et al. O‐GlcNAcylation promotes the migratory ability of hepatocellular carcinoma cells via regulating FOXA2 stability and transcriptional activity[J]. Journal of Cellular Physiology, 2021, 236(11): 7491-7503.

3. Huang H, Wang Y, Huang T, et al. FOXA2 inhibits doxorubicin-induced apoptosis via transcriptionally activating HBP rate-limiting enzyme GFPT1 in HCC cells[J]. Journal of physiology and biochemistry, 2021, 77: 625-638.

4. Wang, L., Li, G., Zhou, Z. et al. Chromatin-associated OGT promotes the malignant progression of hepatocellular carcinoma by activating ZNF263. Oncogene (2023). https://doi.org/10.1038/s41388-023-02751-1.